Nuevos conocimientos sobre los mecanismos del crecimiento tumoral

En muchos casos, la manifestación física de los cánceres y las formas en que se diagnostican posteriormente es a través de un tumor, masas de tejido de células mutadas y estructuras que crecen en exceso. Uno de los mayores misterios para comprender qué es lo que falla en los cánceres se relaciona con los entornos en los que crecen estas estructuras, comúnmente conocido como el microentorno tumoral.

Estos microambientes desempeñan un papel en la facilitación de la supervivencia, el crecimiento y la propagación del tumor. Los tumores pueden ayudar a generar su propia infraestructura en forma de vasculatura, células inmunitarias, moléculas de señalización y matrices extracelulares (ECM), redes tridimensionales de andamios de apoyo ricos en colágeno para una célula.

Las ECM también ayudan a regular las comunicaciones celulares y, en el microambiente tumoral, las ECM pueden ser un promotor clave del crecimiento tumoral al brindar apoyo estructural a las células cancerosas y al modular las vías de señalización que promueven el crecimiento.

Ahora, una nueva investigación dirigida por Wei Guo de la Escuela de Artes y Ciencias y publicada en la revista Biología celular de la naturaleza ha unido las complejas interacciones estructurales dentro del microambiente tumoral a las señales que desencadenan el crecimiento tumoral. Los investigadores estudiaron células hepáticas cancerosas cultivadas en ECM de rigidez variable y descubrieron que la rigidez asociada con el crecimiento del tumor puede iniciar una cascada que aumenta la producción de pequeñas vesículas encapsuladas en lípidos conocidas como exosomas.

«Piense en estos exosomas como paquetes que cada célula envía y, dependiendo de la dirección, se dirigen a otras células», dice Ravi Radhakrishnan, profesor de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas y coautor del libro. papel.

«Al registrar la cantidad de paquetes enviados, las direcciones en estos paquetes, su contenido y, lo que es más importante, cómo se regulan y generan, podemos comprender mejor la relación entre el microambiente tumoral de un paciente y sus firmas de señalización molecular únicas, lo que sugiere terapias personalizadas contra el cáncer más sólidas”, dice Radhakrishnan.

Si bien el estudio de los exosomas en relación con el crecimiento tumoral y la metástasis ha sido bien documentado en los últimos años, los investigadores se han centrado principalmente en catalogar sus características en lugar de investigar los muchos procesos que gobiernan la creación y el transporte de exosomas entre células. Como miembros del Centro de Oncología de Ciencias Físicas de Penn (PSOC), Guo y Radhakrishnan han colaborado durante mucho tiempo en proyectos relacionados con la rigidez de los tejidos. Para este artículo, buscaron dilucidar cómo la rigidez promueve el tráfico de exosomas en la señalización intracelular cancerosa.

«Nuestro laboratorio descubrió previamente que la alta rigidez promueve la secreción de exosomas», dice Di-Ao Liu, coautor del artículo y estudiante graduado en Guo Lab. «Ahora, pudimos modelar los procesos de rigidez a través de experimentos e identificar las vías moleculares y las redes de proteínas que causan esto, lo que vincula mejor la rigidez de la ECM con la señalización cancerosa».

El equipo de Guo comenzó este proceso examinando las vías que se activaban cuando las células cancerosas se cultivaban en ECM rígidas. «La familia de proteínas Rab fueron nuestros principales candidatos, ya que son responsables de generar exosomas y liberarlos de las células. Investigamos Akt, una proteína de señalización que controla las proteínas Rab», dice Guo.

En condiciones rígidas, Akt se modifica molecularmente, lo que hace que interactúe con Rabin8, una proteína que cambia a Rab8, miembro de la familia Rab, a su forma activa. Una vez activo, Rab8 comienza su trabajo de ayudar a la célula a liberar exosomas, «que impulsan aún más el crecimiento del tumor», dice Guo.

Más tarde, cuando los investigadores examinaron muestras de tejido de pacientes con cáncer de hígado y probaron los efectos de una ECM rígida, encontraron que los genes que codifican la vía de señalización de Notch, involucrada en las comunicaciones de célula a célula y que se sabe que promueven el crecimiento tumoral, estaban expresó más.

«La vía Notch está implicada en el cáncer de hígado y su actividad está asociada con un mayor daño hepático», dice Guo. «Entonces, en el futuro, esta información podría usarse para ayudar a los médicos a diagnosticar cánceres antes».

«El cáncer de hígado es un problema importante en los EE. UU. y en todo el mundo que el PSOC comenzó a estudiar debido a la rigidez del tejido», dice Dennis Discher, director del PSOC. «Wei y algunos de sus colegas del PSOC extrajeron datos de pacientes para formular hipótesis y, de manera bastante notable, demostrar que la rigidez de la ECM en última instancia impulsa el crecimiento del tumor. Han desmitificado muchos aspectos de la mecánica subyacente que podría conducir a medicamentos dirigidos, pero el hallazgo novedoso importante es el «Activación mecanosensible de la liberación bioactiva».

El trabajo realizado por Wei y su equipo en el PSOC sirve a los objetivos más amplios de un programa lanzado por la División de Biología del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer conocido como Red de Oncología y Ciencias Físicas (PS-ON). Los investigadores que trabajan en este espacio buscan comprender y controlar mejor el cáncer mediante la aplicación de principios de física, matemáticas, química e ingeniería para abordar desafíos complejos en la investigación del cáncer, dice Eric M. Johnson Chavarria, director de programa de PS-ON.

Johnson Chavarria dice: «Este proyecto PS-ON U01 demuestra la importancia de la colaboración transdisciplinaria para abordar preguntas pendientes en la investigación del cáncer. Espero con ansias el impacto más amplio de estas propiedades físicas y los hallazgos mecánicos entre el microambiente tumoral, la ECM y los exosomas tendrán en avanzar en la investigación y las terapias contra el cáncer».

Para estudios futuros, los investigadores quieren examinar las formas en que las secreciones de exosomas de las células cancerosas afectan a las células inmunitarias e investigar cómo los cánceres cooptan los fibroblastos, células que ayudan a crear tejido conectivo, para crear condiciones más hospitalarias en las que prosperar y hacer metástasis.