La investigación sobre la primera referencia del pangenoma humano ayuda a comprender mejor la biología cromosómica

Investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee han hecho un descubrimiento fundamental sobre la biología cromosómica a través de su trabajo en la primera referencia del pangenoma humano.

Publicado recientemente por Human Pangenome Reference Consortium en la revista Naturaleza, el borrador del pangenoma utiliza ensamblajes completos del genoma para proporcionar una visión diversa de la composición genética de los humanos. Los investigadores del Departamento de Genética, Genómica e Informática de UTHSC crearon las herramientas técnicas para construir el pangenoma y luego usaron las herramientas para comprender la variación en partes del genoma que no se podían ver antes.

El proyecto pangenome tiene como objetivo mapear la totalidad de la variación genética humana para crear una referencia integral para que los genetistas la utilicen para comparar secuencias de ADN, lo que puede ayudar en el estudio de las conexiones entre genes y enfermedades. El borrador de referencia incluye las secuencias del genoma de 47 personas, y el consorcio tiene como objetivo aumentar el número a 350 para mediados de 2024. El hito llega más de 20 años después de que se publicara el primer borrador del genoma.

La primera versión del proyecto de referencia tenía como objetivo hacer una versión única y completa que fuera representativa de un genoma típico, que se utilizó en la investigación biomédica con un efecto increíble durante los últimos 20 años».

Erik Garrison, doctorado, UTHSC

Según el Dr. Garrison, relacionar un genoma con la referencia original podría causar un sesgo, que se entendió desde el principio pero no se pudo abordar técnicamente. «Las diferencias entre los genomas individuales pueden ser bastante significativas. Esto provoca un sesgo de referencia que hace que la mayoría de los genomas individuales se parezcan más a la referencia de lo que realmente son», dijo. «El objetivo del proyecto del pangenoma humano es superar ese problema al tener una referencia que es una colección de muchos genomas».

Además de la Dra. Garrison, el equipo de UTHSC incluyó al profesor asociado Pjotr ​​Prins, PhD; Profesor Asistente Vincenza Colonna, PhD; la investigadora postdoctoral Andrea Guarracino, PhD; la estudiante de doctorado Flavia Villani; investigadora posdoctoral Silvia Buonaiuto, PhD; y el analista de TI Christian Fischer.

El descubrimiento biológico del equipo se publicó en un artículo separado. Naturaleza junto con el proyecto de referencia del pangenoma. Dr. Guarracino, Dra. Colón y el Dr. Garrison se acreditan como autores.

El descubrimiento se refiere a la recombinación de los cinco cromosomas acrocéntricos, que tienen centrómeros más cerca de un extremo que en el centro. Los seres humanos tienen dos copias de la mayoría de los cromosomas: una heredada de la madre y la otra del padre. En general, se cree que la recombinación, el intercambio de material genético entre cromosomas, ocurre entre pares de cromosomas equivalentes, pero en una desviación significativa de esta comprensión convencional, los investigadores de UTHSC descubrieron que diferentes cromosomas acrocéntricos pueden recombinarse entre sí para intercambiar ADN a través de sus brazos más cortos.

Además, el equipo mostró cómo esta observación fue clave para resolver el tipo de anomalía cromosómica más común en humanos. Una parte del brazo corto del cromosoma 14 está invertida en relación con los otros cromosomas acrocéntricos y la recombinación con él puede dar lugar a una anomalía cromosómica conocida como translocación robertsoniana. Un cromosoma robertsoniano es una fusión de dos cromosomas acrocéntricos en una orientación de cabeza a cabeza. Esto puede causar un número anormal de copias de cromosomas, lo que provoca problemas reproductivos para los portadores de translocaciones robertsonianas.

«La presencia de la copia extra del cromosoma causará problemas de fertilidad y está relacionada con el síndrome de Down», dijo el Dr. dijo Garrison. «Pudimos proporcionar una descripción molecular de por qué sucede esto, resolviendo una pregunta sobre la causa de las translocaciones robertsonianas que ha estado abierta durante 50 años. Esto tendrá ramificaciones para el tratamiento potencial y ayudará a los portadores a comprender la causa de las translocaciones robertsonianas». su condición genética».

Dr. Guarracino sugiere que sus métodos desbloquearán una nueva ola de investigación citogenética basada en secuencias. «Nuestro trabajo aborda las limitaciones de estudios previos y sienta una base sólida para futuras investigaciones genómicas y citogenéticas, acercándonos a resolver los misterios persistentes de la evolución genética humana», dijo.

La colaboración también allana el camino para considerar estas regiones en estudios biomédicos y evolutivos que anteriormente las habían pasado por alto. «No hemos podido dar cuenta de la variación en los brazos cortos de los acrocéntricos en estudios anteriores sobre la asociación del genoma completo y la evolución humana», dijo el Dr. dijo Colona. «Mostramos que estas regiones se comportan genéticamente de manera inusual, y se necesitarán nuevos enfoques para aprovechar la información que contienen en estudios biomédicos a nivel de población».

Según los investigadores, el proyecto pangenoma apenas comienza. Dr. Prins dijo que la referencia seguirá creciendo y agregó que cuantas más personas se agreguen a ella de diferentes orígenes, más valiosa se vuelve. El trabajo del equipo no solo se aplicará al estudio de los humanos, sino que el Dr. Prins dijo que también podría ayudar a los investigadores de animales a crear un pangenoma para ayudar a estudiar especies con mucha más variación que los humanos.

«La gente siempre vendrá a nosotros, porque escribimos las herramientas», dijo el Dr. Príncipe dijo. «Si construyes un pangenoma de 100 individuos, eso ya es bastante desalentador, pero por supuesto, en unos años agregaremos miles. Entonces, tendremos que mejorar el software que puede manejar estas cosas y es posible que incluso necesitemos nuevos métodos».

Los investigadores de UTHSC realizarán una conferencia y un curso de tres días esta semana en el campus de UTHSC en Memphis y compartirán virtualmente su experiencia. A través del taller práctico, los participantes aprenden sobre los conceptos de pangenoma y sus múltiples aplicaciones. La conferencia presenta presentaciones de expertos líderes en el campo de la investigación del pangenoma.