Los científicos han encontrado una posible explicación para la esperanza de vida excepcional de las ballenas de Groenlandia, y podría traducirse a los humanos. [1].
Más células, menos cáncer
Con algunas excepciones, el tamaño del cuerpo está fuertemente correlacionado con la longevidad en todas las especies. Si bien esto se puede explicar evolutivamente (las especies más grandes tienen menos amenazas extrínsecas, lo que favorece una reproducción lenta y una vida más larga), presenta un enigma biológico ya que los animales más grandes consisten en más células. El cáncer se desarrolla a partir de una sola célula que sufre una serie de mutaciones oncogénicas. Por lo tanto, las especies con más células deberían ser más vulnerables al cáncer. Sin embargo, en la naturaleza, lo contrario suele ser cierto. Esto se conoce como la paradoja de Peto. [2].
No hay magia involucrada, por supuesto. Los animales más grandes simplemente desarrollaron defensas anticancerígenas más efectivas. Hace unos años, los científicos descubrieron que los elefantes poseen copias adicionales del gen que produce p53, una proteína clave en la muerte programada de las células (apoptosis). [3]. El estudio de estos mecanismos puede ayudar a encontrar curas efectivas para el cáncer en humanos.
Piensa en grande, muy grande
Este nuevo estudio, publicado como preimpresión de Biorxiv y escrito por destacados geroscientíficos como Vera Gorbunova, Vadim Gladyshev y Andrey Seluanov, se centra en una especie aún más grande: la ballena de Groenlandia (Balaena mysticetus). Esta criatura fenomenal es la segunda más grande del mundo, ya que pesa hasta 80 toneladas, y se cree que tiene una vida útil de más de 200 años. Los Inuit, que han cazado ballenas de Groenlandia durante siglos, dicen que estos animales “viven dos vidas humanas”.
Una célula debe sufrir más de una mutación oncogénica, o «golpe», para volverse cancerosa. Una de las razones por las que los humanos son menos propensos a contraer cáncer que los ratones es que en los ratones, dos golpes son suficientes, pero para que una célula humana sea cancerosa, se requieren cinco. [4].
Sin embargo, los investigadores encontraron que los fibroblastos de ballenas de Groenlandia requieren menos golpes que los fibroblastos humanos para volverse cancerosos. Las células de ballena también tenían la actividad p53 más baja entre todas las especies analizadas, que incluían ratones y vacas.
Una proteína que conduce a menos mutaciones
¿Y si la respuesta está río arriba? Las mutaciones a menudo resultan de rupturas en el ADN que pueden ser causadas por factores como la radiación y el estrés oxidativo. Esas rupturas pueden repararse y, al igual que otras defensas, los mecanismos de reparación del ADN son mejores en algunas especies que en otras.
Los investigadores encontraron que las ballenas de Groenlandia experimentaron muchas menos mutaciones, lo que indica una mejor reparación del ADN. Las roturas de ADN de doble cadena se abordan mediante dos mecanismos diferentes: recombinación homóloga (HR) y unión de extremos no homólogos (NHEJ). El primero requiere la presencia de un cromosoma homólogo, lo que solo podría ocurrir en una célula en división. En las células posmitóticas (que no se dividen), NHEJ es el mecanismo predominante, y este es en el que se centraron los investigadores.
NHEJ es una herramienta útil, pero es propensa a errores que resultan en mutaciones. Los investigadores encontraron que en las ballenas de Groenlandia, NHEJ es notablemente más eficiente que en otras tres especies y mucho más a menudo resulta en una reparación fiel. Curiosamente, en las ballenas, el proceso estaba muy sesgado hacia un tipo particular de error: las inserciones de un solo par de bases. Whale NHEJ también produjo dramáticamente menos deleciones grandes, que probablemente sean especialmente perjudiciales para la función de un gen.
Entre las diversas proteínas involucradas en NHEJ, una era notablemente abundante en los fibroblastos de ballena: la proteína de unión al ARN inducible en frío (CIRBP). A pesar de su nombre, no solo es inducido por el frío, sino también por otros tipos de estrés, como la hipoxia y la radiación ultravioleta.
Funciona en células humanas.
La sobreexpresión de la versión de ballena de Groenlandia de CIRBP (pero no la versión humana) mejoró la eficiencia de NHEJ en células humanas 1,6 veces. Curiosamente, también condujo a un aumento del doble en la eficiencia de la recombinación homóloga. La exposición de células humanas a condiciones hipotérmicas también aumentó al doble su eficiencia NHEJ.
Si bien se ha demostrado que la exposición al frío mejora la salud, probablemente sea imposible para nosotros aumentar la reparación de nuestro ADN a niveles similares a los de las ballenas al sumergirnos en el frío. Sin embargo, podría lograrse mediante el uso de CIRBP de ballena, que solo difiere ligeramente de su contraparte humana.
Los investigadores señalan que esta solución previa al problema de las mutaciones oncogénicas es superior tanto a la apoptosis como a la senescencia celular, ya que no requiere matar células ni crear células disfuncionales que, con el tiempo, podrían volverse perjudiciales para el organismo, como como cuando se matan demasiadas neuronas irremplazables.
Vera Gorbunova menciona este descubrimiento en nuestra reciente entrevista.
Literatura
[1] Firsanov, D., Zacher, M., Tian, X., Zhao, Y., George, JC, Sformo, TL, … & Gorbunova, V. (2023). Reparación del ADN y mecanismos anticancerígenos en el mamífero más longevo: la ballena de Groenlandia. bioRxiv, 2023-05.
[2] Peto, R. (2016). Epidemiología, modelos multietapa y pruebas de mutagenicidad a corto plazo. Revista Internacional de Epidemiología, 45(3), 621-637.
[3] Abegglen, LM, Caulin, AF, Chan, A., Lee, K., Robinson, R., Campbell, MS, … y Schiffman, JD (2015). Mecanismos potenciales para la resistencia al cáncer en elefantes y respuesta celular comparativa al daño del ADN en humanos. Jama, 314(17), 1850-1860.
[4] Rangarajan, A., Hong, SJ, Gifford, A. y Weinberg, RA (2004). Requisitos específicos de especie y tipo de célula para la transformación celular. Célula cancerosa, 6(2), 171-183.
